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Raltegravir versus efavirenze em doentes naive ao tratamento anti-retroviral às 96 semanas: eficácia continuada e menos efeitos adversos
O raltegravir, um inibidor da integrase, continua a demonstrar uma grande eficácia “quase idêntica” à do efavirenze às 96 semanas, em combinação com tenofovir e 3TC e um perfil de efeitos secundários que continua a ser favorável, de acordo com os dados que o Dr. Marty Markowitz do Aaron Diamond AIDS Research Center, apresentou na terça-feira na XVII Conferência sobre SIDA na Cidade do México.
O raltegravir é um inibidor da integrase que está neste momento a ser estudado em doentes com experiência prévia de tratamento e em doentes naive. Devido aos efeitos positivos e duradouros em doentes muito experimentados, o raltegravir (Isentress®) já recebeu aprovação na Europa e nos Estados Unidos para uso nesta população.
Entretanto o raltegravir também está para ser estudado num ensaio de fase II em doentes que não fizeram tratamento anterior. Este estudo, a decorrer em vários centros, duplamente cego e randomizado compara a eficácia, segurança e tolerabilidade do raltegravir versus efavirenze com uma combinação de tenofovir (TDF) e lamivodina (3TC).
Cento e noventa e oito doentes foram recrutados, 160 foram randomizados para o braço do raltegravir e 38 para o braço do efavirenze. Este estudo foi inicialmente desenhado para comparar doses de raltegravir de 100, 200, 400 ou 600 miligramas, 2 vezes por dia. O raltegravir e o efavirenze têm tido eficácia comparável na supressão da carga viral para níveis indetectáveis às 48 semanas e este medicamento tem sido mais bem tolerado pelos doentes, com um melhor perfil lipídico. Informação de base sobre os participantes e resultados detalhados às 48 semanas já foram reportados.
Resultados às 96 semanas
Como houve pequenas diferenças na performance das diferentes doses de raltegravir, as doses foram estandardizadas para 400mg, duas vezes ao dia para todos os 160 doentes no braço do raltegravir.
Agora, à semana 96, o raltegravir e o efavirenze continuam taco-a-taco em termos de eficácia no que o Dr. Markowitz denomina “resultados quase sobreponíveis”. A carga viral desceu para menos de 400 cópias/ml em 84% dos doentes de cada grupo, e para menos de 50 cópias/ml em 83% no grupo do raltegravir versus 84% no grupo do efavirenze. (Esta é uma análise baseada na intenção de tratar em que os doentes que não completaram o estudo por qualquer razão, são considerados como falências terapêuticas.) Numa análise das falências terapêuticas verificadas, as percentagens de cargas virais abaixo de 50 cópias/ml foram de 92% para o raltegravir e de 91% para o efavirenze.
Os aumentos na contagem de células CD4 foram também muito semelhantes em ambos os braços: 221 células por mm3 versus 236 para o efavirenze. As desistências nos dois braços foram também semelhantes, cerca de 16%.
Os efeitos adversos relacionados com os medicamentos (EAs) foram relatados em 51% das pessoas tratadas com raltegravir e em 74% nas pessoas tratadas com efavirenze. (Incluem todos os EAs reportados pelos investigadores.) Nos barcos do raltegravir e do efavirenze, respectivamente, foram reportadas náusea, 12,5% vs. 13,2%, tonturas, 8,8% vs 28,9%, dores de cabeça, 8,8% vs. 23,7%, diarreia 6,9% vs. 10,5%, sonhos anormais, 6,3% vs. 18,4%, insónias, 8,1% vs 10,5% e pesadelos, 0% vs 10,5%. Os EAs neuropsiquiátricos são, no total, menos frequentes com raltegravir (16%) do que com efavirenze (32%).
Foram relatados 10 casos de efeitos adversos de grau 4 de aumento de creatinina fosfoquinase nos doentes a fazer raltegravir. Para além disso, alterações laboratoriais graves foram pouco frequentes em ambos os braços. O raltegravir tem um menor efeito no aumento do colesterol total, LDL e triglicéridos. Para o raltegravir e o efavirenze, temos respectivamente, um aumento médio no colesterol total de +1,1 vs. +24,0mg/dl (0,002). No colesterol LDL, níveis médios de -5,8 +4,4 mg/dl (p=0,045). O uso do raltegravir também provoca aumento do colesterol benéfico HDL (+7,4 vs. +13,0mg/dl, p=0,17).
O Dr. Markowitz concluiu que “às 98 semanas o raltegravir tem um efeito anti-retroviral sustentado e equivalente aos dados às 48 semanas do efavirenze, em doentes naive, quando combinado com tenofovir e 3TC. O raltegravir foi regra geral bem tolerado; EAs relacionados com o medicamento são menos frequentes nos doentes tratados com raltegravir comparando com os tratados com efavirenze”.
Durante as questões que se seguiram à apresentação, o Dr. Markowitz comentou sobre a muito rápida descida da carga viral inicial que se verifica com o uso de raltegravir quando comparado com outros agentes, referindo que ainda é uma questão em aberto, não se sabendo se esta rápida supressão terá um significado clínico a longo prazo.
Em relação às resistências ao medicamento apenas um doente a tomar raltegravir teve uma subida de carga viral entre as 48 e as 96 semanas, tendo sido reportada uma mutação de resistência viral que deve ser melhor caracterizada. (Um doente medicado com efavirenze teve aumento de carga viral e foram identificadas as mutações M184V e K103M.
Quando inquirido sobre a possibilidade para se desenvolver apenas uma dose diária de raltegravir, o Dr. Markowitz respondeu que “a dose de 400mg, 2 vezes ao dia, foi escolhida com base em muitos dados farmacocinéticos (PK) … existe uma grande variabilidade nos níveis de raltegravir, seja entre doentes, como em cada um dos doentes. A dose de 200mg, 2 vezes ao dia, é provavelmente semelhante a uma dose diária de 800mg, por isso existe a possibilidade para ulteriores desenvolvimentos”.
Referências:
Markowitz M et al. Sustained antiretroviral efficacy of raltegravir as part of combination ART in treatment-naive HIV-1 infected patients: 96-week data. Seventeenth International AIDS Conference, Mexico City, abstract TUAB0102, 2008.
O raltegravir é um inibidor da integrase que está neste momento a ser estudado em doentes com experiência prévia de tratamento e em doentes naive. Devido aos efeitos positivos e duradouros em doentes muito experimentados, o raltegravir (Isentress®) já recebeu aprovação na Europa e nos Estados Unidos para uso nesta população.
Entretanto o raltegravir também está para ser estudado num ensaio de fase II em doentes que não fizeram tratamento anterior. Este estudo, a decorrer em vários centros, duplamente cego e randomizado compara a eficácia, segurança e tolerabilidade do raltegravir versus efavirenze com uma combinação de tenofovir (TDF) e lamivodina (3TC).
Cento e noventa e oito doentes foram recrutados, 160 foram randomizados para o braço do raltegravir e 38 para o braço do efavirenze. Este estudo foi inicialmente desenhado para comparar doses de raltegravir de 100, 200, 400 ou 600 miligramas, 2 vezes por dia. O raltegravir e o efavirenze têm tido eficácia comparável na supressão da carga viral para níveis indetectáveis às 48 semanas e este medicamento tem sido mais bem tolerado pelos doentes, com um melhor perfil lipídico. Informação de base sobre os participantes e resultados detalhados às 48 semanas já foram reportados.
Resultados às 96 semanas
Como houve pequenas diferenças na performance das diferentes doses de raltegravir, as doses foram estandardizadas para 400mg, duas vezes ao dia para todos os 160 doentes no braço do raltegravir.
Agora, à semana 96, o raltegravir e o efavirenze continuam taco-a-taco em termos de eficácia no que o Dr. Markowitz denomina “resultados quase sobreponíveis”. A carga viral desceu para menos de 400 cópias/ml em 84% dos doentes de cada grupo, e para menos de 50 cópias/ml em 83% no grupo do raltegravir versus 84% no grupo do efavirenze. (Esta é uma análise baseada na intenção de tratar em que os doentes que não completaram o estudo por qualquer razão, são considerados como falências terapêuticas.) Numa análise das falências terapêuticas verificadas, as percentagens de cargas virais abaixo de 50 cópias/ml foram de 92% para o raltegravir e de 91% para o efavirenze.
Os aumentos na contagem de células CD4 foram também muito semelhantes em ambos os braços: 221 células por mm3 versus 236 para o efavirenze. As desistências nos dois braços foram também semelhantes, cerca de 16%.
Os efeitos adversos relacionados com os medicamentos (EAs) foram relatados em 51% das pessoas tratadas com raltegravir e em 74% nas pessoas tratadas com efavirenze. (Incluem todos os EAs reportados pelos investigadores.) Nos barcos do raltegravir e do efavirenze, respectivamente, foram reportadas náusea, 12,5% vs. 13,2%, tonturas, 8,8% vs 28,9%, dores de cabeça, 8,8% vs. 23,7%, diarreia 6,9% vs. 10,5%, sonhos anormais, 6,3% vs. 18,4%, insónias, 8,1% vs 10,5% e pesadelos, 0% vs 10,5%. Os EAs neuropsiquiátricos são, no total, menos frequentes com raltegravir (16%) do que com efavirenze (32%).
Foram relatados 10 casos de efeitos adversos de grau 4 de aumento de creatinina fosfoquinase nos doentes a fazer raltegravir. Para além disso, alterações laboratoriais graves foram pouco frequentes em ambos os braços. O raltegravir tem um menor efeito no aumento do colesterol total, LDL e triglicéridos. Para o raltegravir e o efavirenze, temos respectivamente, um aumento médio no colesterol total de +1,1 vs. +24,0mg/dl (0,002). No colesterol LDL, níveis médios de -5,8 +4,4 mg/dl (p=0,045). O uso do raltegravir também provoca aumento do colesterol benéfico HDL (+7,4 vs. +13,0mg/dl, p=0,17).
O Dr. Markowitz concluiu que “às 98 semanas o raltegravir tem um efeito anti-retroviral sustentado e equivalente aos dados às 48 semanas do efavirenze, em doentes naive, quando combinado com tenofovir e 3TC. O raltegravir foi regra geral bem tolerado; EAs relacionados com o medicamento são menos frequentes nos doentes tratados com raltegravir comparando com os tratados com efavirenze”.
Durante as questões que se seguiram à apresentação, o Dr. Markowitz comentou sobre a muito rápida descida da carga viral inicial que se verifica com o uso de raltegravir quando comparado com outros agentes, referindo que ainda é uma questão em aberto, não se sabendo se esta rápida supressão terá um significado clínico a longo prazo.
Em relação às resistências ao medicamento apenas um doente a tomar raltegravir teve uma subida de carga viral entre as 48 e as 96 semanas, tendo sido reportada uma mutação de resistência viral que deve ser melhor caracterizada. (Um doente medicado com efavirenze teve aumento de carga viral e foram identificadas as mutações M184V e K103M.
Quando inquirido sobre a possibilidade para se desenvolver apenas uma dose diária de raltegravir, o Dr. Markowitz respondeu que “a dose de 400mg, 2 vezes ao dia, foi escolhida com base em muitos dados farmacocinéticos (PK) … existe uma grande variabilidade nos níveis de raltegravir, seja entre doentes, como em cada um dos doentes. A dose de 200mg, 2 vezes ao dia, é provavelmente semelhante a uma dose diária de 800mg, por isso existe a possibilidade para ulteriores desenvolvimentos”.
Referências:
Markowitz M et al. Sustained antiretroviral efficacy of raltegravir as part of combination ART in treatment-naive HIV-1 infected patients: 96-week data. Seventeenth International AIDS Conference, Mexico City, abstract TUAB0102, 2008.