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Supressão virológica em crianças medicadas com terapêutica anti-retroviral nas zonas urbanas da África do sul
Embora o tratamento anti-retroviral (TARV) seja uma intervenção que salva vidas e recomendada a todas as crianças seropositivas para o VIH, nos países com recursos limitados, as crianças mais pequenas que iniciam TARV não apresentam uma supressão da carga viral tão eficaz quando comparadas com as crianças que iniciam este tipo de medicação mais tarde, de acordo com os resultados de um estudo sul-africano apresentado na Conferência Mundial de SIDA, na Cidade do México.
Os investigadores não sugeriram o adiamento da introdução da medicação anti-retroviral, dado que os benefícios do tratamento são indiscutíveis.
“Precisamos de determinar a razão pela qual as crianças mais novas não conseguem suprimir a carga viral do VIH, no sentido de melhorar as possibilidades de manter uma resposta duradoura e sustentada” afirmou Vincent Kgakgadi, o administrador chefe da Empilweni HIV Clinic do Coronation Hospital de Joahannesburg, África do Sul.
Tratamento anti-retroviral para as crianças nos países com recursos limitados
“Tratamentos eficazes para as crianças infectadas pelo VIH e recomendações agressivas de tratamento têm prolongado a vida e melhorado a qualidade de vida”, afirmou a Dr.a Lynne Mofenson do NIH americano, que coordenou a sessão dedicada aos aspectos clínicos relacionados com as crianças infectadas pelo VIH. Referiu que nos EUA, a média de idade das crianças seguidas nas clínicas pediátricas é agora de 14,8 anos. “As crianças dos países com recursos limitados respondem tão bem à TARV como as crianças dos países com altos recursos” acrescentou.
Mas nas regiões com recursos limitados, o risco de progressão para uma fase de doença ou morte é muito maior, morrendo cerca de metade das crianças aos dois anos. No último ano, contudo, o estudo denominado Children with HIV Early antiRetroviral therapy (CHER) reportou que, quando a TARV é iniciada imediatamente nas crianças entre as 6 e as 12 semanas de idade, há uma redução de 76% do risco de morte, comparado com uma redução de 25%, quando o tratamento é adiado até que se verifique uma descida da percentagem de células CD4 para valores de 25%.
Em resposta a este e a outros estudos, a Organização Mundial de Saúde (OMS) reviu as recomendações terapêuticas sobre o “início do tratamento anti-retroviral nas crianças infectadas pelo VIH”, recomendando que a TARV seja iniciada em todas as crianças antes dos 12 meses de idade, com uma infecção pelo VIH confirmada ou com um síndrome grave presuntivo de infecção. Nas crianças mais velhas, contudo, critérios clínicos e imunológicos devem guiar a decisão sobre quando iniciar o tratamento anti-retroviral: para as crianças com idade entre 1 e 4 anos, a TARV deve ser iniciada com uma percentagem de células CD4≤20%, ou contagens absolutas de células CD4<750/mm3 nas crianças dos 12 aos 35 meses, ou contagens <350 células dos 36 aos 59 meses; para as crianças com 5 anos ou mais, deve ser iniciada quando a percentagem de CD4 é ≤15% ou uma contagem absoluta inferior a 200 células CD4/mm3.
Contudo o Dr. Mofenson referiu que diversos estudos mostraram que as crianças podem apresentar diferentes respostas ao tratamento anti-retroviral de acordo com a situação imunológica à data do inicio do tratamento ou em função da idade de início deste tratamento.
Por exemplo, um certo número de ensaios clínicos demonstraram que a normalização da percentagem de células CD4 em valores acima de 25% é invulgar nas crianças das regiões de recursos limitados, embora isto se possa dever ao facto de terem iniciado a TARV mais tarde ou com uma menor percentagem de CD4.
Uma análise recente da resposta ao tratamento que englobou 1200 crianças, o ensaio clínico PACTG 219, liderado por Patel e colaboradores publicado na revista Clinical infectious Diseases (46:507-15,2008), demonstrou que as crianças mais imunodeprimidas à data do inicio do tratamento, são as que menos recuperam do ponto de vista imunológico. O Dr. Mofenson comentou que uma outra revisão recente dos estudos pediátricos em África, realizada por Sutcliffe e publicada no Lancet Infectious Disease, encontrou uma percentagem média de células CD4, no inicio do tratamento de 6-15%, sendo que 53 estudos reportaram uma média <10%.
Para além disto, um outro estudo realizado na Grã-Bretanha e na Irlanda, tinha reportado previamente que as respostas imunológica e virológica à TARV variam consoante a idade de inicio desta (Walker AS e tal AIDS;18:1915-24, 2004). Neste estudo, as crianças mais jovens tinham maior probabilidade de obter uma melhor resposta imunológica – contudo, a supressão viral demorava mais tempo havendo uma menor percentagem de crianças com carga viral indetectável.
Inicio do tratamento nas crianças seguidas no Coronation Hospital
“Na África do Sul, a progressão da infecção pelo VIH nas crianças é rápida” afirmou Kgakgadi. Como tal, as recomendações do Coronation Hospital incluem a realização do teste à nascença ou o mais cedo possível a todos os bebés e crianças antes que uma fase grave de doença se instale. Contudo, necessitamos de dados sobre de que forma é que a idade à data de inicio da TARV influencia a supressão da carga viral, no sentido de identificar as estratégias de intervenção que assegurem um sucesso da terapêutica nas crianças mais jovens que vivem nas regiões de recursos limitados, afirmou Kgakgadi.
Nesse sentido, a equipa deste investigador reviu os resultados de carga viral aos 3, 6 e 18 meses de administração de TARV de todas as crianças seropositivas. Estes resultados foram correlacionados com a idade de inicio da TARV, agrupados dos 0-18 meses, 19-60 meses e mais do que 60 meses de idade. A supressão completa da carga viral foi considerada como um valor inferior a 25 cópias /ml.
Resultados
Em 49-57% do total de 1179 crianças que tinham iniciado TARV, foi possível obter resultados de análises de carga viral, em todos os momentos determinados do estudo. A taxa de supressão aos 3 e aos 6 meses era significativamente mais baixa (p< 0.0001 e 0.0349 respectivamente) nas crianças que tinham iniciado TARV antes dos 18 meses.
A taxa de supressão a longo prazo dependia da taxa inicial de supressão. Se as crianças não apresentavam supressão viral aos 6 meses, tal parecia ser um factor preditivo de não apresentar supressão viral aos 18 meses (p<0.0001) ou aos 24 meses (p=0,0003) – embora a diferença parecesse diminuir aos 36 e aos 48 meses de seguimento. O efeito era mais pronunciado nas crianças com menos de 18 meses – uma possível explicação seria a de que as crianças que não apresentavam supressão viral não conseguiam sobreviver até às últimas fases de avaliação do estudo.
Kgakgadi especulou em torno de alguns factores que explicariam porque é que uma completa supressão viral parece ser mais difícil nas crianças mais jovens, incluindo cargas virais de base mais elevadas do que as mais velhas, intolerância às formulações da TARV (ou dificuldade em engolir, o que poderia resultar em níveis plasmáticos inadequados de medicamentos), co-infecção com tuberculose (o que poderia elevar o valor de carga viral) ou tratamento tuberculostático (o que poderia igualmente elevar o valor de carga viral) e más condições socioeconómicas.
Para além da tuberculose, é igualmente possível que um sub-grupo de crianças mais jovens possa constituir um conjunto de “rápidos progressores” inerentemente menos capazes de controlar a carga viral. Sem tratamento, estas crianças são as que mais probabilidade têm de morrer – e como tal não seriam incluídas no estudo da mesma forma que as crianças mais velhas. Por outras palavras, as crianças mais velhas atingem uma melhor supressão porque sobrevivem ao longo do estudo, mantendo-se no coorte.
Contudo a reconstituição imunológica – e uma melhor sobrevida – é realmente o aspecto mais crítico do tratamento das crianças mais jovens. Este estudo não reportou os dados imunológicos de base destas crianças, nem analisou o impacto da terapêutica neste aspecto. No entanto, existe a possibilidade de que estas crianças que não conseguem suprimir a carga viral possam vir a desenvolver resistências ao tratamento e caso a terapêutica não seja melhorada, não será possível manter uma resposta sustentada.
“Os resultados a longo prazo nas crianças “salvas” têm de ser monitorizados, no sentido de assegurar que as crianças progridem de forma saudável até à adolescência e à idade adulta”, afirmou Kgakgadi, “são necessários mais estudos que correlacionem a idade de inicio da TARV com o tempo de obtenção de supressão viral, no sentido de esclarecer as causas subjacentes que fazem com que as crianças mais novas sejam as mais vulneráveis a uma falência da supressão viral.”
Referência
Waja, N e tal. Virological supression in children receiving ART in na urban South African setting, AIDS 2008, Mexico City, abstract MOAB0104
Os investigadores não sugeriram o adiamento da introdução da medicação anti-retroviral, dado que os benefícios do tratamento são indiscutíveis.
“Precisamos de determinar a razão pela qual as crianças mais novas não conseguem suprimir a carga viral do VIH, no sentido de melhorar as possibilidades de manter uma resposta duradoura e sustentada” afirmou Vincent Kgakgadi, o administrador chefe da Empilweni HIV Clinic do Coronation Hospital de Joahannesburg, África do Sul.
Tratamento anti-retroviral para as crianças nos países com recursos limitados
“Tratamentos eficazes para as crianças infectadas pelo VIH e recomendações agressivas de tratamento têm prolongado a vida e melhorado a qualidade de vida”, afirmou a Dr.a Lynne Mofenson do NIH americano, que coordenou a sessão dedicada aos aspectos clínicos relacionados com as crianças infectadas pelo VIH. Referiu que nos EUA, a média de idade das crianças seguidas nas clínicas pediátricas é agora de 14,8 anos. “As crianças dos países com recursos limitados respondem tão bem à TARV como as crianças dos países com altos recursos” acrescentou.
Mas nas regiões com recursos limitados, o risco de progressão para uma fase de doença ou morte é muito maior, morrendo cerca de metade das crianças aos dois anos. No último ano, contudo, o estudo denominado Children with HIV Early antiRetroviral therapy (CHER) reportou que, quando a TARV é iniciada imediatamente nas crianças entre as 6 e as 12 semanas de idade, há uma redução de 76% do risco de morte, comparado com uma redução de 25%, quando o tratamento é adiado até que se verifique uma descida da percentagem de células CD4 para valores de 25%.
Em resposta a este e a outros estudos, a Organização Mundial de Saúde (OMS) reviu as recomendações terapêuticas sobre o “início do tratamento anti-retroviral nas crianças infectadas pelo VIH”, recomendando que a TARV seja iniciada em todas as crianças antes dos 12 meses de idade, com uma infecção pelo VIH confirmada ou com um síndrome grave presuntivo de infecção. Nas crianças mais velhas, contudo, critérios clínicos e imunológicos devem guiar a decisão sobre quando iniciar o tratamento anti-retroviral: para as crianças com idade entre 1 e 4 anos, a TARV deve ser iniciada com uma percentagem de células CD4≤20%, ou contagens absolutas de células CD4<750/mm3 nas crianças dos 12 aos 35 meses, ou contagens <350 células dos 36 aos 59 meses; para as crianças com 5 anos ou mais, deve ser iniciada quando a percentagem de CD4 é ≤15% ou uma contagem absoluta inferior a 200 células CD4/mm3.
Contudo o Dr. Mofenson referiu que diversos estudos mostraram que as crianças podem apresentar diferentes respostas ao tratamento anti-retroviral de acordo com a situação imunológica à data do inicio do tratamento ou em função da idade de início deste tratamento.
Por exemplo, um certo número de ensaios clínicos demonstraram que a normalização da percentagem de células CD4 em valores acima de 25% é invulgar nas crianças das regiões de recursos limitados, embora isto se possa dever ao facto de terem iniciado a TARV mais tarde ou com uma menor percentagem de CD4.
Uma análise recente da resposta ao tratamento que englobou 1200 crianças, o ensaio clínico PACTG 219, liderado por Patel e colaboradores publicado na revista Clinical infectious Diseases (46:507-15,2008), demonstrou que as crianças mais imunodeprimidas à data do inicio do tratamento, são as que menos recuperam do ponto de vista imunológico. O Dr. Mofenson comentou que uma outra revisão recente dos estudos pediátricos em África, realizada por Sutcliffe e publicada no Lancet Infectious Disease, encontrou uma percentagem média de células CD4, no inicio do tratamento de 6-15%, sendo que 53 estudos reportaram uma média <10%.
Para além disto, um outro estudo realizado na Grã-Bretanha e na Irlanda, tinha reportado previamente que as respostas imunológica e virológica à TARV variam consoante a idade de inicio desta (Walker AS e tal AIDS;18:1915-24, 2004). Neste estudo, as crianças mais jovens tinham maior probabilidade de obter uma melhor resposta imunológica – contudo, a supressão viral demorava mais tempo havendo uma menor percentagem de crianças com carga viral indetectável.
Inicio do tratamento nas crianças seguidas no Coronation Hospital
“Na África do Sul, a progressão da infecção pelo VIH nas crianças é rápida” afirmou Kgakgadi. Como tal, as recomendações do Coronation Hospital incluem a realização do teste à nascença ou o mais cedo possível a todos os bebés e crianças antes que uma fase grave de doença se instale. Contudo, necessitamos de dados sobre de que forma é que a idade à data de inicio da TARV influencia a supressão da carga viral, no sentido de identificar as estratégias de intervenção que assegurem um sucesso da terapêutica nas crianças mais jovens que vivem nas regiões de recursos limitados, afirmou Kgakgadi.
Nesse sentido, a equipa deste investigador reviu os resultados de carga viral aos 3, 6 e 18 meses de administração de TARV de todas as crianças seropositivas. Estes resultados foram correlacionados com a idade de inicio da TARV, agrupados dos 0-18 meses, 19-60 meses e mais do que 60 meses de idade. A supressão completa da carga viral foi considerada como um valor inferior a 25 cópias /ml.
Resultados
Em 49-57% do total de 1179 crianças que tinham iniciado TARV, foi possível obter resultados de análises de carga viral, em todos os momentos determinados do estudo. A taxa de supressão aos 3 e aos 6 meses era significativamente mais baixa (p< 0.0001 e 0.0349 respectivamente) nas crianças que tinham iniciado TARV antes dos 18 meses.
A taxa de supressão a longo prazo dependia da taxa inicial de supressão. Se as crianças não apresentavam supressão viral aos 6 meses, tal parecia ser um factor preditivo de não apresentar supressão viral aos 18 meses (p<0.0001) ou aos 24 meses (p=0,0003) – embora a diferença parecesse diminuir aos 36 e aos 48 meses de seguimento. O efeito era mais pronunciado nas crianças com menos de 18 meses – uma possível explicação seria a de que as crianças que não apresentavam supressão viral não conseguiam sobreviver até às últimas fases de avaliação do estudo.
Kgakgadi especulou em torno de alguns factores que explicariam porque é que uma completa supressão viral parece ser mais difícil nas crianças mais jovens, incluindo cargas virais de base mais elevadas do que as mais velhas, intolerância às formulações da TARV (ou dificuldade em engolir, o que poderia resultar em níveis plasmáticos inadequados de medicamentos), co-infecção com tuberculose (o que poderia elevar o valor de carga viral) ou tratamento tuberculostático (o que poderia igualmente elevar o valor de carga viral) e más condições socioeconómicas.
Para além da tuberculose, é igualmente possível que um sub-grupo de crianças mais jovens possa constituir um conjunto de “rápidos progressores” inerentemente menos capazes de controlar a carga viral. Sem tratamento, estas crianças são as que mais probabilidade têm de morrer – e como tal não seriam incluídas no estudo da mesma forma que as crianças mais velhas. Por outras palavras, as crianças mais velhas atingem uma melhor supressão porque sobrevivem ao longo do estudo, mantendo-se no coorte.
Contudo a reconstituição imunológica – e uma melhor sobrevida – é realmente o aspecto mais crítico do tratamento das crianças mais jovens. Este estudo não reportou os dados imunológicos de base destas crianças, nem analisou o impacto da terapêutica neste aspecto. No entanto, existe a possibilidade de que estas crianças que não conseguem suprimir a carga viral possam vir a desenvolver resistências ao tratamento e caso a terapêutica não seja melhorada, não será possível manter uma resposta sustentada.
“Os resultados a longo prazo nas crianças “salvas” têm de ser monitorizados, no sentido de assegurar que as crianças progridem de forma saudável até à adolescência e à idade adulta”, afirmou Kgakgadi, “são necessários mais estudos que correlacionem a idade de inicio da TARV com o tempo de obtenção de supressão viral, no sentido de esclarecer as causas subjacentes que fazem com que as crianças mais novas sejam as mais vulneráveis a uma falência da supressão viral.”
Referência
Waja, N e tal. Virological supression in children receiving ART in na urban South African setting, AIDS 2008, Mexico City, abstract MOAB0104