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O regresso das interrupções terapêuticas?
Dois anos e meio depois de um importante ensaio sobre interrupções terapêuticas ter sido interrompido devido à detecção de um maior risco de mortalidade nas pessoas que interrompiam o tratamento, os resultados de um estudo italiano de 4 anos, divulgados há duas semanas, sugeriram a ausência de risco elevado de doença ou morte em resultado duma interrupção terapêutica. Estes dados foram apresentados no nono Congress on Drug Therapy in HIV Infection, realizado em Glasgow.
O estudo SMART foi um ensaio randomizado internacional de grandes dimensões, onde se estudou a interrupção estruturada do tratamento versus a terapêutica anti-retroviral (ARV) contínua. Os participantes sob terapêutica ARV e com contagens de células CD4 superiores a 350 células/mm3 eram randomizados ou a continuar o tratamento, ou a interrompê-lo até se verificar uma descida para 250 células/mm3.
O estudo foi interrompido dois anos depois, dado que as pessoas que interrompiam o tratamento apresentavam um risco aumentado de mortalidade e progressão da doença por VIH. Análises subsequentes mostraram, entretanto, que essas pessoas também apresentavam um risco maior de eventos adversos graves não relacionados com SIDA, incluindo cancros e doença cardiovascular.
Como consequência destes achados, as interrupções terapêuticas – anteriormente populares - passaram a ser fortemente desaconselhadas e descartadas como estratégia potencial na abordagem das situações de tratamento a longo prazo.
Foi, assim, com alguma trepidação que o Dr. Franco Maggiolo, de Bérgamo, Itália, apresentou os resultados do estudo LOTTI, um estudo italiano de longa duração sobre interrupções estruturadas do tratamento (IETs). “A minha tarefa, esta manhã, não é fácil: é difícil falar de IETs desde o ensaio SMART, mas estou aqui para vos convencer de que há algumas boas opções para os doentes”, afirmou o investigador perante a audiência.
O estudo LOTTI mostrou que o tratamento intermitente, em pessoas com mais de 350 células CD4s, apresentava resultados equivalentes ao tratamento continuado.
Para além do estudo de F. Maggiolo, um estudo apresentado pelo Dr. Cal Cohen, da Community Research Initiative, em Boston, nos EUA, descobriu ser seguro para os doentes interromper aos fins-de-semana um regime de Truvada® (tenofovir+FTC) e efavirenze.
O estudo LOTTI é um estudo longo (com quatro anos de seguimento, e ainda continua), no qual 329 doentes foram randomizados ou para receber tratamento ARV contínuo, ou para interromper o tratamento quando as suas células CD4 atingissem as 700células/mm3 e retomá-lo quando o seu valor caísse para menos de 350.
Para além de terem de apresentar uma contagem-base das células CD4 superior a 700, os doentes tinham de ter tido um nadir superior a 200 (nadir é a mais baixa contagem de CD4s que um doente alguma vez alcançou) e encontrarem-se a fazer terapêutica ARV estável, com uma CV inferior a 50 cópias/ml.
Metade dos doentes tinha uma contagem-base de CD4s superior a 500. A idade média dos participantes era 40 anos e 73% eram homens, com uma distribuição semelhante por grupos em risco (37% heterossexuais, 23% homossexuais masculinos e 39% utilizadores de drogas injectáveis). O tempo médio durante o qual os doentes haviam estado a fazer terapêutica ARV era de seis anos.
O endpoint primário do estudo era mortalidade por qualquer causa, progressão para SIDA ou qualquer patologia requerendo admissão hospitalar. Os endpoints secundários incluíam qualquer sintoma não requerendo admissão hospitalar e qualquer alteração de grau 3 ou 4 nos resultados das análises laboratoriais.
Quatro anos depois, a proporção de doentes que atingiram o endpoint primário foi de 12% nos doentes a fazer IETs e de 11.6% nos doentes em tratamento contínuo, uma diferença não significativa. Estes resultados foram alcançados com os doentes em IETs a ficar cerca de dois terços do tempo fora do tratamento, em comparação com menos de 2% do tempo no caso dos doentes em tratamento continuado. Os doentes com nadirs de CD4 superiores a 500 conseguiam estar fora do tratamento 85% do tempo.
Depois da apresentação dos resultados, um membro da audiência perguntou se o estudo da equipa de Maggiolo provava que “aqueles que nunca deviam ter começado, podem interromper com segurança”, mas F. Maggiolo disse que apenas um terço dos participantes apresentava um nadir de CD4 superior a 350, o que fazia com que, segundo as actuais guidelines terapêuticas, a maioria tivesse sido elegível para terapêutica ARV.
Maggiolo apresentou também detalhes dos endpoints clínicos observados no ensaio clínico. Quatro dos doentes em tratamento contínuo apresentaram doença cardiovascular requerendo hospitalização, por comparação com nenhum no grupo dos doentes em IETs; seis controlos desenvolveram diabetes (um endpoint secundário), por comparação com também nenhum, no caso dos IETs.
Por outro lado, sete doentes em IETs desenvolveram pneumonia bacteriana, por comparação com nenhum no caso dos doentes em tratamento contínuo, diferença que foi considerada estatisticamente significativa.
Registaram-se diferenças significativas no que respeita aos eventos (endpoints primários e secundários) cardiovasculares e metabólicos entre os dois grupos: estes eventos ocorreram em 10.5% dos controlos (doentes em tratamento continuado) e em 1% dos doentes com IETs – uma incidência de 0.2% ao ano nos doentes em IETs versus 3.3% nos controlos.
Estes valores contrastaram com os do estudo SMART, que tinha revelado uma incidência de 1.1% ao ano nos dois grupos, para este endpoint combinado.
F. Maggiolo referiu que o tempo médio de seguimento (ou follow-up, em inglês), no estudo SMART, tinha sido apenas de pouco mais de um ano, por comparação com 4 no caso do seu estudo e que se o estudo LOTTI tivesse sido interrompido na mesma altura em que o SMART foi, não se teriam verificado as diferenças agora patentes.
O seu estudo demonstrou ser necessário decorrer um período razoável de tempo para que os benefícios dos regimes com interrupção se tornem evidentes.
O autor referiu ainda que no seu estudo, 95% dos doentes tinham contagens de células CD4s superiores a 350, por comparação com 65% no caso do estudo SMART, e 0.5% abaixo de 250, por comparação com 8.6% no caso do SMART, o que poderia explicar as taxas mais elevadas de mortalidade e morbilidade observadas nos doentes fora de tratamento no caso do SMART.
Maggiolo referiu ainda que os médicos podem querer obter mais evidências antes de começarem a fazer IETs, mas quando lhe perguntaram o que seria necessário para alterar a sua prática clínica, respondeu “que esta já é a minha prática. Não é para todos os clínicos nem para todos os doentes, embora constitua uma opção segura para alguns”.
A seguir à apresentação de Maggiolo, Cal Cohen apresentou os resultados do estudo FOTO (Five On, Two Off), que randomizou um grupo de 60 pessoas (na sua maioria homens homossexuais) em dois grupos: um a fazer tratamento contínuo com Truvada mais efavirenze e outro a interrompê-lo aos fins-de-semana.
Os doentes eram 83% homens e 77% de etnia branca, com uma idade média de 47 nos controlos e 42 no braço da intervenção, e uma contagem média de células CD4s de 670.
Depois de 24 semanas, 80% dos participantes no grupo de controlo e 83% no grupo de intervenção apresentavam uma carga viral inferior a 50, uma diferença não significativa.
Registaram-se cinco saídas no braço FOTO e duas no grupo de controlo. À excepção destes, uma análise ‘dos doentes em tratamento’ mostrou que 100% dos elementos do braço da intervenção apresentavam cargas virais abaixo de 50 à semana 24, em comparação com 85% no braço de controlo. A maioria das saídas do estudo deveram-se à exigência de uma monitorização frequente dos participantes, embora um participante no braço FOTO tenha saído devido a efeitos adversos relacionados com o efavirenze (tonturas e insónia) e um outro tenha abandonado o estudo mesmo antes de ele ter começado, devido a ansiedade relacionada com a paragem dos medicamentos.
Dezoito doentes – oito controlos e dez doentes FOTO – apresentaram ‘blips’ de carga viral durante o estudo. Um ‘blip’ foi definido como a presença de um único valor de CV entre 50 e 500; o valor mais elevado foi de 160 no grupo FOTO e 465 no controlo.
A contagem das células CD4s à semana 24 foi de 705 no grupo controlo e 635 no FOTO; esta aparente diferença, comentou Cohen, foi-se, entretanto, ajustando, de modo que os mais recentes valores dos CD4s são os mesmos nos dois grupos.
E será que os doentes aderiram à estratégia? No braço FOTO, três doentes tomaram, numa ocasião, mais de cinco doses por semana, enquanto oito estiveram mais de dois dias sem tomar, embora nenhum tivesse estado mais de três dias sem medicação. Nenhum dos doentes que esteve três dias sem medicação desenvolveu uma carga viral detectável (as cargas virais eram medidas às segundas-feiras). O protocolo do estudo FOTO, ao contrário do estudo conduzido pela equipa de Maggiolo, também manteve os doentes indetectáveis, o que quer dizer que não se levanta o problema de infecciosidade dos participantes.
Contudo, o Dr. Cohen referiu ainda não ter determinado as taxas de adesão no braço de controlo, o que é, obviamente, fundamental para determinar tanto a exequibilidade como o riscos da estratégia.
“Porquê implementar esta estratégia?”, perguntou o Dr. Cohen. Além de permitir poupar 29% dos custos com fármacos, os doentes preferiram-na muito mais. Assim, quando lhes foi perguntado, numa escala de 0-10, se preferiam interromper o tratamento ao fim-de-semana (sendo que 0 correspondia a desacordo total e 10 a acordo total com a medida), a pontuação média foi de 9.5.
Referências
Maggiolo F et al. CD4-guided STI in patients responding to HAART. Ninth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract O213. 2008.
Cohen C. The FOTO Study: 24-week results support the safety of a 2-day break on efavirenz-based antiretroviral therapy. Ninth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract O214. 2008.
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA
O estudo SMART foi um ensaio randomizado internacional de grandes dimensões, onde se estudou a interrupção estruturada do tratamento versus a terapêutica anti-retroviral (ARV) contínua. Os participantes sob terapêutica ARV e com contagens de células CD4 superiores a 350 células/mm3 eram randomizados ou a continuar o tratamento, ou a interrompê-lo até se verificar uma descida para 250 células/mm3.
O estudo foi interrompido dois anos depois, dado que as pessoas que interrompiam o tratamento apresentavam um risco aumentado de mortalidade e progressão da doença por VIH. Análises subsequentes mostraram, entretanto, que essas pessoas também apresentavam um risco maior de eventos adversos graves não relacionados com SIDA, incluindo cancros e doença cardiovascular.
Como consequência destes achados, as interrupções terapêuticas – anteriormente populares - passaram a ser fortemente desaconselhadas e descartadas como estratégia potencial na abordagem das situações de tratamento a longo prazo.
Foi, assim, com alguma trepidação que o Dr. Franco Maggiolo, de Bérgamo, Itália, apresentou os resultados do estudo LOTTI, um estudo italiano de longa duração sobre interrupções estruturadas do tratamento (IETs). “A minha tarefa, esta manhã, não é fácil: é difícil falar de IETs desde o ensaio SMART, mas estou aqui para vos convencer de que há algumas boas opções para os doentes”, afirmou o investigador perante a audiência.
O estudo LOTTI mostrou que o tratamento intermitente, em pessoas com mais de 350 células CD4s, apresentava resultados equivalentes ao tratamento continuado.
Para além do estudo de F. Maggiolo, um estudo apresentado pelo Dr. Cal Cohen, da Community Research Initiative, em Boston, nos EUA, descobriu ser seguro para os doentes interromper aos fins-de-semana um regime de Truvada® (tenofovir+FTC) e efavirenze.
O estudo LOTTI é um estudo longo (com quatro anos de seguimento, e ainda continua), no qual 329 doentes foram randomizados ou para receber tratamento ARV contínuo, ou para interromper o tratamento quando as suas células CD4 atingissem as 700células/mm3 e retomá-lo quando o seu valor caísse para menos de 350.
Para além de terem de apresentar uma contagem-base das células CD4 superior a 700, os doentes tinham de ter tido um nadir superior a 200 (nadir é a mais baixa contagem de CD4s que um doente alguma vez alcançou) e encontrarem-se a fazer terapêutica ARV estável, com uma CV inferior a 50 cópias/ml.
Metade dos doentes tinha uma contagem-base de CD4s superior a 500. A idade média dos participantes era 40 anos e 73% eram homens, com uma distribuição semelhante por grupos em risco (37% heterossexuais, 23% homossexuais masculinos e 39% utilizadores de drogas injectáveis). O tempo médio durante o qual os doentes haviam estado a fazer terapêutica ARV era de seis anos.
O endpoint primário do estudo era mortalidade por qualquer causa, progressão para SIDA ou qualquer patologia requerendo admissão hospitalar. Os endpoints secundários incluíam qualquer sintoma não requerendo admissão hospitalar e qualquer alteração de grau 3 ou 4 nos resultados das análises laboratoriais.
Quatro anos depois, a proporção de doentes que atingiram o endpoint primário foi de 12% nos doentes a fazer IETs e de 11.6% nos doentes em tratamento contínuo, uma diferença não significativa. Estes resultados foram alcançados com os doentes em IETs a ficar cerca de dois terços do tempo fora do tratamento, em comparação com menos de 2% do tempo no caso dos doentes em tratamento continuado. Os doentes com nadirs de CD4 superiores a 500 conseguiam estar fora do tratamento 85% do tempo.
Depois da apresentação dos resultados, um membro da audiência perguntou se o estudo da equipa de Maggiolo provava que “aqueles que nunca deviam ter começado, podem interromper com segurança”, mas F. Maggiolo disse que apenas um terço dos participantes apresentava um nadir de CD4 superior a 350, o que fazia com que, segundo as actuais guidelines terapêuticas, a maioria tivesse sido elegível para terapêutica ARV.
Maggiolo apresentou também detalhes dos endpoints clínicos observados no ensaio clínico. Quatro dos doentes em tratamento contínuo apresentaram doença cardiovascular requerendo hospitalização, por comparação com nenhum no grupo dos doentes em IETs; seis controlos desenvolveram diabetes (um endpoint secundário), por comparação com também nenhum, no caso dos IETs.
Por outro lado, sete doentes em IETs desenvolveram pneumonia bacteriana, por comparação com nenhum no caso dos doentes em tratamento contínuo, diferença que foi considerada estatisticamente significativa.
Registaram-se diferenças significativas no que respeita aos eventos (endpoints primários e secundários) cardiovasculares e metabólicos entre os dois grupos: estes eventos ocorreram em 10.5% dos controlos (doentes em tratamento continuado) e em 1% dos doentes com IETs – uma incidência de 0.2% ao ano nos doentes em IETs versus 3.3% nos controlos.
Estes valores contrastaram com os do estudo SMART, que tinha revelado uma incidência de 1.1% ao ano nos dois grupos, para este endpoint combinado.
F. Maggiolo referiu que o tempo médio de seguimento (ou follow-up, em inglês), no estudo SMART, tinha sido apenas de pouco mais de um ano, por comparação com 4 no caso do seu estudo e que se o estudo LOTTI tivesse sido interrompido na mesma altura em que o SMART foi, não se teriam verificado as diferenças agora patentes.
O seu estudo demonstrou ser necessário decorrer um período razoável de tempo para que os benefícios dos regimes com interrupção se tornem evidentes.
O autor referiu ainda que no seu estudo, 95% dos doentes tinham contagens de células CD4s superiores a 350, por comparação com 65% no caso do estudo SMART, e 0.5% abaixo de 250, por comparação com 8.6% no caso do SMART, o que poderia explicar as taxas mais elevadas de mortalidade e morbilidade observadas nos doentes fora de tratamento no caso do SMART.
Maggiolo referiu ainda que os médicos podem querer obter mais evidências antes de começarem a fazer IETs, mas quando lhe perguntaram o que seria necessário para alterar a sua prática clínica, respondeu “que esta já é a minha prática. Não é para todos os clínicos nem para todos os doentes, embora constitua uma opção segura para alguns”.
A seguir à apresentação de Maggiolo, Cal Cohen apresentou os resultados do estudo FOTO (Five On, Two Off), que randomizou um grupo de 60 pessoas (na sua maioria homens homossexuais) em dois grupos: um a fazer tratamento contínuo com Truvada mais efavirenze e outro a interrompê-lo aos fins-de-semana.
Os doentes eram 83% homens e 77% de etnia branca, com uma idade média de 47 nos controlos e 42 no braço da intervenção, e uma contagem média de células CD4s de 670.
Depois de 24 semanas, 80% dos participantes no grupo de controlo e 83% no grupo de intervenção apresentavam uma carga viral inferior a 50, uma diferença não significativa.
Registaram-se cinco saídas no braço FOTO e duas no grupo de controlo. À excepção destes, uma análise ‘dos doentes em tratamento’ mostrou que 100% dos elementos do braço da intervenção apresentavam cargas virais abaixo de 50 à semana 24, em comparação com 85% no braço de controlo. A maioria das saídas do estudo deveram-se à exigência de uma monitorização frequente dos participantes, embora um participante no braço FOTO tenha saído devido a efeitos adversos relacionados com o efavirenze (tonturas e insónia) e um outro tenha abandonado o estudo mesmo antes de ele ter começado, devido a ansiedade relacionada com a paragem dos medicamentos.
Dezoito doentes – oito controlos e dez doentes FOTO – apresentaram ‘blips’ de carga viral durante o estudo. Um ‘blip’ foi definido como a presença de um único valor de CV entre 50 e 500; o valor mais elevado foi de 160 no grupo FOTO e 465 no controlo.
A contagem das células CD4s à semana 24 foi de 705 no grupo controlo e 635 no FOTO; esta aparente diferença, comentou Cohen, foi-se, entretanto, ajustando, de modo que os mais recentes valores dos CD4s são os mesmos nos dois grupos.
E será que os doentes aderiram à estratégia? No braço FOTO, três doentes tomaram, numa ocasião, mais de cinco doses por semana, enquanto oito estiveram mais de dois dias sem tomar, embora nenhum tivesse estado mais de três dias sem medicação. Nenhum dos doentes que esteve três dias sem medicação desenvolveu uma carga viral detectável (as cargas virais eram medidas às segundas-feiras). O protocolo do estudo FOTO, ao contrário do estudo conduzido pela equipa de Maggiolo, também manteve os doentes indetectáveis, o que quer dizer que não se levanta o problema de infecciosidade dos participantes.
Contudo, o Dr. Cohen referiu ainda não ter determinado as taxas de adesão no braço de controlo, o que é, obviamente, fundamental para determinar tanto a exequibilidade como o riscos da estratégia.
“Porquê implementar esta estratégia?”, perguntou o Dr. Cohen. Além de permitir poupar 29% dos custos com fármacos, os doentes preferiram-na muito mais. Assim, quando lhes foi perguntado, numa escala de 0-10, se preferiam interromper o tratamento ao fim-de-semana (sendo que 0 correspondia a desacordo total e 10 a acordo total com a medida), a pontuação média foi de 9.5.
Referências
Maggiolo F et al. CD4-guided STI in patients responding to HAART. Ninth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract O213. 2008.
Cohen C. The FOTO Study: 24-week results support the safety of a 2-day break on efavirenz-based antiretroviral therapy. Ninth International Congress on Drug Therapy in HIV Infection, Glasgow. Abstract O214. 2008.
Tradução
GAT - Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA